Genetické vyšetrenia detí zohrávajú v súčasnej medicíne kľúčovú úlohu, umožňujú včasnú diagnostiku dedičných ochorení, odhalenie predispozícií a zníženie rizika prenosu genetických porúch na ďalšie generácie. Tento článok sumarizuje indikácie pre genetické vyšetrenie dieťaťa pre pediatrov prvého kontaktu a oboznamuje ich s metódami, možnosťami a praktickými výstupmi, ktoré toto vyšetrenie ponúka.
Úvod do genetického vyšetrovania
Genetika je veda zaoberajúca sa dedičnosťou a premenlivosťou organizmov. Genetické vyšetrenie je proces analýzy DNA s cieľom identifikovať zmeny v génoch, chromozómoch alebo proteínoch, ktoré môžu spôsobiť alebo predisponovať k ochoreniu. Vďaka pokroku v molekulárnej biológii, ktorá sa začala profilovať v druhej polovici 20. storočia objavom štruktúry DNA, je dnes možné odhaliť molekulárno-genetickú podstatu mnohých genetických ochorení. Počet známych patogénnych zmien vedúcich k ich vzniku neustále narastá, a preto sa požiadavka zvážiť všetky diagnostické možnosti stáva čoraz dôležitejšou.
Rozsah genetických vyšetrení
Ambulancia lekárskej genetiky zabezpečuje široké spektrum vyšetrení, vrátane:
- Klinicko-genetické konzultácie ku dedičným a genetickým chorobám.
- Klinická a laboratórna diagnostika dedičných a genetických chorôb, manažment vyšetrení pacientov a rodín, organizácia genetických vyšetrení v rodinách.
- Indikácie a zabezpečenie DNA diagnostiky dedičných chorôb.
- Klinicko-genetická syndromológia.
- Spolupráca na biochemickom a sonografickom skríningu vývojových a chromozómových chýb v gravidite so špecialistami.
- Prenatálna genetická diagnostika.
- Klinická cytogenetika štandardná.
- Klinická molekulátna cytogenetika (metóda FISH v určených indikáciách).
Indikácie pre genetické vyšetrenie dieťaťa
Genetické vyšetrenie dieťaťa je indikované v rôznych situáciách, ktoré zahŕňajú podozrenie na dedičné ochorenie, vrodené vývojové chyby alebo poruchy rastu a vývoja. Medzi hlavné indikácie patria:
- Vrodené vývojové chyby (VVCH): Prítomnosť jednej alebo viacerých VVCH, najmä ak sú spojené s dysmorfiou alebo rastovou retardáciou.
- Dedičné ochorenia v rodine: Ak sa v rodine vyskytuje dedičné ochorenie, je dôležité posúdiť riziko prenosu tohto ochorenia na dieťa.
- Poruchy rastu a vývoja: Nešpecifikované oneskorenie psychomotorického vývoja, mentálna retardácia, autizmus alebo iné neurologické abnormality.
- Reprodukčné straty v rodine: Výskyt opakovaných potratov alebo mŕtvonarodených detí v rodine môže naznačovať genetické abnormality.
- Neplodnosť: Genetické vyšetrenia sa vykonávajú aj s cieľom zistiť príčinu neplodnosti.
- Abnormálne výsledky skríningových testov: Pozitívne výsledky prenatálnych alebo postnatálnych skríningových testov.
- Podozrenie na chromozómové abnormality: Klinické znaky alebo symptómy naznačujúce možnú chromozómovú abnormalitu (napr. Downov syndróm).
- Onkologické ochorenia: V prípade výskytu onkologických ochorení v rodine sa môže genetické vyšetrenie zamerať na odhalenie genetických predispozícií k týmto ochoreniam.
- Iné špecifické indikácie: Na základe klinického zhodnotenia a rodinnej anamnézy môže lekár indikovať genetické vyšetrenie aj v iných, menej častých prípadoch.
Typy genetických vyšetrení
Existuje niekoľko typov genetických vyšetrení, ktoré sa líšia svojím zameraním a metodológiou. Medzi najčastejšie používané patria:
Prečítajte si tiež: Genetické testy počas tehotenstva
- Stanovenie karyotypu: Základné genetické vyšetrenie, pri ktorom sa určuje chromozomálna výbava jedinca. Vyšetruje sa počet a štruktúra chromozómov. Zdravý človek má 46 chromozómov usporiadaných do 23 párov, pričom vždy jeden chromozóm z každého páru pochádza od matky a jeden od otca. V prípade, že je počet chromozómov iný, hovoríme o aneuploidii. Štrukturálne aberácie rozlišujeme tzv. balancované a nebalancované.
- DNA diagnostika: Zameriava sa na odhalenie mutácií v konkrétnych génoch. Počet známych patogénnych zmien vedúcich k ich vzniku neustále narastá, a preto sa požiadavka zvážiť všetky diagnostické možnosti stáva čoraz dôležitejšou.
- Molekulárna cytogenetika: Používa metódy ako FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia) na detekciu špecifických chromozómových abnormalít.
- Celotelové exómové sekvenovanie (WES): Používa sa na identifikáciu genetických príčin neobjasnených ochorení.
- Cielené génové panely: Analýza viacerých génov naraz, ktoré sú spojené s určitým ochorením alebo skupinou ochorení.
Genetické vyšetrenia pred otehotnením
Genetické vyšetrenia pred otehotnením sa vykonávajú buď s cieľom posúdiť riziko prenosu genetického ochorenia na potomkov alebo s cieľom zistiť príčinu neplodnosti. Pri genetickej konzultácii dôkladne zhodnotíme vašu osobnú a rodinnú anamnézu. Ku každému pacientovi pristupujeme individuálne - na základe konzultácie odporúčame vhodné genetické vyšetrenia.
Preimplantačné genetické testovanie (PGT)
Preimplantačné genetické testovanie (PGT) zahŕňa súbor molekulárno-biologických metód umožňujúcich popísať genetický stav embrya pred jeho vložením do maternice matky (embryotransferom). S odberom buniek pre PGT z embrya v štádiu blastocysty (5. - 6. deň vývoja embrya) sme začali v IVF ako jedny z prvých IVF kliník, máme teda dlhoročné skúsenosti, ktoré sú pre zachovanie jeho životaschopnosti úplne zásadné. Hlavnými výhodami vyšetrenia embryí až v štádiu blastocýst je ich minimálne poškodenie pri odbere buniek a väčšia efektivita vyšetrenia. Odchýlky v počte chromozómov u vzniknutých embryí môžu spôsobiť zastavenie vývoja embrya v rôznych fázach vývoja, niekedy ešte ani nedôjde k jeho uchyteniu v dutine maternice, inokedy musí byť žene navrhnuté umelé ukončenie tehotenstva. Môže sa ale tiež narodiť dieťa postihnuté napríklad Downovým syndrómom.
PGT-SR sa vykonáva v prípadoch, kedy je u jedného či oboch partnerov preukázané nosičstvo chromozomálnej balancovanej translokácie, alebo iné štrukturálne prestavby chromozómov. PGT-M (predtým PGD) je určené pre páry s genetickou chorobou v rodine, u ktorých je už preukázané riziko prenosu závažného dedičného genetického ochorenia, ktoré je spôsobené nefunkčnosťou niektorého génu. Vďaka PGT-M majú nádej mať zdravé deti.
Rozšírené predimplantačné genetické testovanie
Rozšírené predimplantačné genetické testovanie, ktoré umožňuje vyšetrenie aneuploidií, mozaicizmu a štruktúrnych aberácií. Okrem toho dokáže určiť, či aneuploidia pochádza od otca alebo od matky. Približne jeden z 200 ľudí je nositeľom tzv. vyvážených chromozómových zmien. Hoci nositelia takýchto zmien (napr. translokácie alebo inverzie) sú zvyčajne zdraví, majú zvýšené riziko tvorby embryí s genetickými poruchami, ktoré vedú k spontánnym potratom, prípadne k počatiu plodu s vážnym genetickým ochorením. Predimplantačné genetické testovanie štruktúrnych zmien je vyšetrenie, ktoré diagnostikuje takéto genetické zmeny embryí. Vďaka tomu je možné na implantáciu vybrať také embryo, pri ktorom je najvyššia pravdepodobnosť úspešného tehotenstva a narodenia zdravého dieťaťa.
Predimplantačné genetické testovanie monogénových ochorení
Pre ľudí, u ktorých najmä na základe rodinnej anamnézy existuje zvýšené riziko prenosu monogénového ochorenia, ponúkame predimplantačné genetické testovanie monogénových ochorení. Ide o dedičné genetické ochorenia, ktorých príčinou je porucha jedného génu (napr. cystická fibróza, svalová dystrofia a mnoho ďalších). Toto vyšetrenie sa zameriava na špecifické choroby, ktoré sú známe v rámci osobnej alebo rodinnej anamnézy. Testujú sa konkrétne gény a hľadajú sa v nich vopred známe zmeny. Vďaka tomu je možné určiť, ktoré z embryí neprenáša genetické ochorenie.
Prečítajte si tiež: Diagnostika ABKM u 6-mesačného dieťaťa
Prenatálna genetická diagnostika
Prenatálna genetická diagnostika umožňuje zistiť genetické abnormality plodu počas tehotenstva. Medzi najčastejšie metódy patria:
- Amniocentéza: Odber plodovej vody na vyšetrenie chromozómov plodu. Diagnostika špecifických aneuploidií(trizómia chromozómov 21,13,18,numerické aberácie X,Y) zo vzorky plodovej vody, resp. zo zdravotnej indikácie (vysokorizikový prenatálny skríning, resp. gravidita po 21.
- Odber choriových klkov (CVS): Odber vzorky z placenty na genetické vyšetrenie.
- Neinvazívny prenatálny test (NIPT): Vyšetrenie voľnej fetálnej DNA v krvi matky na detekciu trizómií chromozómov 21, 13 a 18. Neinvazívny prenatálny test trizómie chromozómov 21, 13, 18( PRENASCAN) v spolupráci s pracoviskom Gennet Praha a spoločnosťou BGI Health Europe.
Genetické vyšetrenia a neplodnosť
Tieto vyšetrenia sú zamerané na odhalenie genetických faktorov, ktoré môžu ovplyvňovať plodnosť, úspešnosť liečby asistovanej reprodukcie aj zdravie budúcich detí. Pomáhajú identifikovať nosičstvo závažných dedičných ochorení, poruchy spojené s neplodnosťou u žien aj mužov, ako aj genetické predispozície, ktoré môžu ovplyvniť odpoveď na hormonálnu stimuláciu. Toto vyšetrenie je určené najmä pre páry podstupujúce liečbu neplodnosti, ale môžu ho podstúpiť aj jednotlivci.
Test Panda Infertility a Panda Carrier
Test Panda Infertility, ktorý testuje 5 najčastejších vzácnych ochorení (cystickú fibrózu, spinálnu muskulárnu atrofiu, hluchotu, syndróm fragilného X a fenylketonuriu). Panda Carrier, ktorá testuje až 110 klinicky najvýznamnejších recesívnych ochorení a svojím rozsahom tak splňuje odporúčanie americkej spoločnosti pre lekársku genetiku. Cieľom tohto súboru vyšetrení je znížiť riziko narodenia potomka postihnutého niektorým zo 110 klinicky významných recesívnych monogénových ochorení. V stredoeurópskej populácii sa približne 1-2 % detí narodí s monogénovým ochorením. Tento test znižuje toto riziko až 10-násobne. Vyšetrenie môžu podstúpiť páry aj jednotlivci.
Vyšetrenie plodnosti u žien a mužov
Vyšetrenie je vhodné pre páry aj jednotlivcov, ktorí majú záujem zistiť možné príčiny neplodnosti a faktory ovplyvňujúce šancu otehotnieť, a to aj pri použití metód asistovanej reprodukcie. Tento panel vyšetrení testuje 50 génov so vzťahom k neplodnosti žien a 70 génov so vzťahom k neplodnosti mužov. Vyšetrenie môže vysvetliť predchádzajúcu neúspešnú snahu o tehotenstvo či neúspech IVF.
Genetické vyšetrenie embryí
Tento typ vyšetrení nám umožňuje geneticky vyšetriť embryá ešte pred ich vložením do maternice budúcej matky. Úspešnosť embryotransferov geneticky vyšetrených embryí je podstatne vyššia ako pri nevyšetrených embryách. Treba si však uvedomiť, že ide o vyšetrovaciu metódu, nie liečbu. Umožňuje zvýšiť úspešnosť embryotransferu, nie však IVF cyklu ako takého. Samotnému vyšetreniu predchádza tzv. biopsia embrya, čo je odborný šetrný zákrok, pri ktorom sa z embrya vytvoreného pomocou metód IVF odoberie niekoľko buniek. Tie sa následne odošlú na genetickú analýzu.
Prečítajte si tiež: Príznaky náročného dieťaťa
Hereditárne trombofílie
Hereditárna trombofília predstavuje vrodenú náchylnosť pre tromboembolickú chorobu ( hlboká venózna trombóza, s / bez asociácie s pľúcnou embóliou). Hereditárna trombofília môže u žien zároveň zvyšovať riziko abortov a iných komplikácií v gravidite ( preeklampsia, závažná IUGR, abrupcia placenty). Ide o multifaktoriálne ochorenie, u ktorého genetické faktory zohrávajú dôležitú úlohu, ale manifestácia ochorenia závisí od prítomnosti ďalších rizík spojených s trombofíliou.
Diagnostika: Molekulárne genetická: pri dnešnom stave vedomostí zásadný klinický význam má určenie mutácie FV Leiden (G1691A) a mutácie génu pre protrombin (G20210A). Ako doplnkové je možné vyšetrenie polymorfizmov (C677T + A1298C) génu pre MTHFR.
Celiakia
Hlavný histokompatibilný systém (MHC) je skupina génov, ktorých produktami sú membránové glykoproteíny (HLA molekuly I. a II. triedy) charakteristické pre každého jednotlivca. HLA molekuly, extrémne polymorfné transmembránové glykoproteíny, sú dôležitými zložkami imunitného systému. HLA gény kódujuce molekuly II. triedy sú lokalizované na chromozóme 6p21 s najpolymorfnejším zoskupením génov v ľudskom genóme. HLA molekuly II. triedy sú spájané s mnohými autoimúnnymi ochoreniami, medzi ktoré patrí aj Celiakia (Coeliac disease - CD).
Celiakia je multifaktoriálne autoimúnne ochorenie, ktoré sa aktivuje príjmom gluténu a príbuzných prolamínov u geneticky predisponovaných jedincov. Charakterizované je variabilnou kombináciou klinických prejavov v dôsledku systémovej reakcie organizmu na glutén, CD-špecifickými autoprotilátkami, HLA-DQ2 alebo HLA-DQ8 haplotypmi a enteropatiou. Genetická predispozícia má pre vývoj celiakie kľúčovú úlohu a je známe, že CD je asociovaná s HLA-génmi II. triedy: HLA-DQ2 a HLA-DQ8, vytvárajúcimi heterodimérnu štruktúru zloženú z dvoch nekovalentne viazaných polypeptidových α a ß reťazcov exprimovaných na bunkovom povrchu.
Genotypizácia haplotypov DQ2/DQ8 významne prispieva k zložitej diagnostike celiakie. Podľa guideline EPSGHAN (2012) je súčasťou diagnostických algoritmov a jej význam spočíva po 1. vo vysokej negatívnej prediktívnej hodnote v prípadoch diagnostických pochybností, po 2.
Laktózová intolerancia
Laktózová intolerancia je klinický syndróm zahŕňajúci 1 alebo viac prejavov, ako abdominálna ťažoba alebo bolesť, nauzea, diarrhoe, flatulencia, borborygmy, po požití potravy s obsahom laktózy. Adultný typ hypolaktázie je častá príčina laktózovej intolerancie, ktorá v európskych podmienkach postihuje asi 10-15% obyvateľstva. V súčasnosti sú identifikované 2 polymorfizmy C13910T a G22018A MCM6 génu, v oblasti zodpovednej za reguláciiu transkripcie laktázového génu.
Praktické aspekty genetického vyšetrenia
Genetické vyšetrenie sa poskytuje na základe žiadosti a súhlasu pacienta, dokumentovanej výmenným lístkom od lekára. Ku vykonaniu genetického vyšetrenia a genetickej analýze je potrebné preštudovať a zadokumentovať relevantnú zdravotnú dokumentáciu pacienta. Podrobné informácie o výskyte chorôb u členov rodiny sú základom pre genetickú analýzu. Preto sa pýtame na choroby, vek nástupu a priebeh, príznaky, dôsledky na život pacientov a podobne, u širokej rodiny a spracovávame rodokmeň-genealógiu. Tieto informácie je veľmi užitočné si pripraviť vopred.
Ambulancia lekárskej genetiky vypracováva analytické správy individuálne s ohľadom na charakter problematiky, spravidla poskytuje písomnú správu o vyšetrení pacientovi a lekárovi. Správy a dokumentácia sú spracovávané a uchovávané štandardným spôsobom podľa platných smerníc.